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          哈爾濱獸醫研究所在非洲豬瘟基礎研究上取得一系列重要研究進展

          • 分類:行業動態
          • 作者:
          • 來源:中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所
          • 發布時間:2021-11-30 15:31
          • 訪問量:

          【概要描述】

          哈爾濱獸醫研究所在非洲豬瘟基礎研究上取得一系列重要研究進展

          【概要描述】

          • 分類:行業動態
          • 作者:
          • 來源:中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所
          • 發布時間:2021-11-30 15:31
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             非洲豬瘟是由非洲豬瘟病毒感染豬引起的一種急性、高致死性傳染病。該病自2018年傳入我國,給我國養豬業帶來了嚴重的經濟損失。由于病毒感染和致病機制不清楚,而且缺乏商品化的疫苗和特效藥物,非洲豬瘟的防控形勢仍然異常嚴峻。因此,解析非洲豬瘟病毒感染和致病機制是當前迫切需要研究的科學問題。在中國農業科學院創新工程、國家自然科學基金委非洲豬瘟重點專項和獸醫生物技術國家重點實驗室課題的資助下,中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所青年科研人員,克服重重困難,在非洲豬瘟基礎研究上取得一系列重要研究進展,為新型非洲豬瘟病毒減毒疫苗的研發提供了重要科學依據。

          1. 揭示了非洲豬瘟病毒MGF505-7R基因與病毒致病力相關

            發現和鑒定非洲豬瘟關鍵毒力基因是非洲豬瘟減毒活疫苗研發的基礎。2021年7月26日,哈爾濱獸醫研究所發現了一個非洲豬瘟病毒關鍵毒力基因,并在致病機制研究上取得新進展,相關研究結果以 “pMGF505-7R determines pathogenicity of African swine fever virus infection by inhibiting IL-1βand type I IFN production”為題,發表在《PLoS Pathogens》雜志上。該研究證實非洲豬瘟多基因家族蛋白pMGF505-7R與非洲豬瘟病毒的致病力密切相關。

           

             研究發現,非洲豬瘟病毒感染原代豬肺泡巨噬細胞能抑制多種刺激誘導的IL-1β和IFN-β的升高,提示非洲豬瘟病毒編碼蛋白可能抑制IL-1β和IFN-β產生。通過篩選,研究人員發現非洲豬瘟病毒多基因家族(MGF)505/360多數成員對IL-1β和IFN-β產生具有抑制作用,其中pMGF505-7R的抑制作用最為顯著。敲除MGF505-7R基因的重組病毒能夠誘導更高水平的IL-1β和IFN-β的產生,表明pMGF505-7R對IL-1β和I型干擾素產生具有抑制作用。進一步研究發現pMGF505-7R通過與IKK復合物相互作用抑制IL-β基因的轉錄,并且其靶向NLRP3炎癥復合體抑制IL-β的分泌。而在I型IFN信號通路中,pMGF505-7R靶向IRF3抑制I型IFN的產生。動物實驗結果表明,缺失MGF505-7R基因的重組非洲豬瘟病毒對仔豬的致病力降低,感染豬血清中IL-1β和IFN-β的蛋白水平升高,而組織器官病毒載量顯著降低。這些研究成果初步揭示了非洲豬瘟病毒的免疫逃逸的一種新策略,為非洲豬瘟病毒致病機制探索和疫苗的研發提供了新的理論依據。

          2. 揭示了非洲豬瘟病毒免疫逃逸新的機制

            非洲豬瘟病毒免疫逃逸機制與病毒的致病力和抗病毒豬的遺傳育種密切相關。2021年11月10日,哈爾濱獸醫研究所在非洲豬瘟病毒免疫逃逸機制研究上取得新進展,研究成果以 “African swine fever virus pI215L negatively regulates cGAS-STING signaling pathway through recruiting RNF138 to inhibit K63-linked ubiquitination of TBK1”為題,發表在《Journal of Immunology》雜志上,并被主編推薦為Top Read文章。該研究發現非洲豬瘟病毒編碼的pI215L蛋白能夠抑制Ⅰ型干擾素的產生,并闡明了該蛋白抑制Ⅰ型干擾素產生的分子機制。

            先天免疫是宿主抵抗病原微生物感染的第一道防線,炎癥反應和I型干擾素是先天免疫應答的重要成分,非洲豬瘟病毒感染如何逃逸宿主的先天免疫系統的監視,其與病毒致病力的關系尚不完全清楚。已有研究表明,ASFV拮抗干擾素(IFN)產生的基因與其致病力密切相關,缺失ASFV拮抗IFN產生的基因是研發ASFV疫苗的有效策略之一。

            

           

             利用雙熒光素酶報告基因系統篩選了ASFV 編碼的102個蛋白對干擾素啟動子活性的影響,科研人員發現ASFV編碼的E2泛素結合酶(pI215L)對干擾素產生的抑制作用最為顯著。利用siRNA敲低pI215L的表達顯著抑制了ASFV的復制,但增強了ASFV誘導的IFN-β和ISG56的產生。利用免疫共沉淀聯合質譜實驗,我們發現與pI215L相互作用的E3泛素連接酶RNF138。pI215L通過招募RNF138并促進RNF138降解RNF128,進而抑制RNF128對TBK1的K63位泛素化修飾,最終抑制IFN-β產生。這些研究成果闡明了ASFV免疫逃逸的一種新機制,將為ASFV減毒疫苗的研制提供線索。

          3. 發現非洲豬瘟病毒新的細胞凋亡誘導基因

            細胞凋亡在病毒感染、復制和致病機制中起著非常重要的作用。2021年11月9日,哈爾濱獸醫研究所發現一個非洲豬瘟病毒基因的新功能,并在其誘導細胞凋亡的機制上取得新進展??蒲腥藛T發現并證實非洲豬瘟病毒的pE199L基因是一個新的細胞凋亡相關基因,能夠誘導線粒體依賴性的細胞凋亡,相關研究結果以“African swine fever virus pE199L induces mitochondrial-dependent apoptosis”為題,發表在《Viruses》雜志上。

            ASFV感染豬后,臨床特征表現為感染的組織內大量細胞死亡以及淋巴細胞枯竭,然而該病毒感染引起細胞死亡的分子機制目前仍不清楚。研究人員從ASFV編碼的94個蛋白中篩選并鑒定出4個病毒蛋白能夠引起細胞死,其中pE199L的作用最為顯著。體外實驗結果表明,在豬源細胞(CRL-2843)和人源細胞(HEK293T和HeLa)中,異源表達的pE199L可顯著誘導細胞死亡,并且表現出明顯的細胞凋亡特征,包括核皺縮、核DNA片段化、凋亡小體形成等。而在ASFV感染過程中,下調pE199L的表達可明顯降低細胞的死亡。另外,pE199L的表達導致線粒體膜電位勢能下降,細胞色素C釋放以及凋亡相關激酶caspase-9和-3/7的激活,說明pE199L通過線粒體凋亡途徑誘導細胞死亡。

           

             進一步研究發現,pE199L能夠與BCL-2凋亡家族的抗凋亡成員(如BCL-XL、MCL-1、BCL-W、BCL-2A1)相互作用,并且與BAK競爭結合BCL-XL,從而促進BAK和BAX的活化,最終引起線粒體依賴性細胞凋亡。本研究為進一步了解非洲豬瘟病毒的致病機制提供了新的線索。

          4. 發現了非洲豬瘟病毒pS273R蛋白抑制細胞焦亡的機制

            病毒感染誘導炎癥反應及其負調控機制一直是免疫學研究的前沿和重點。2021年11月15日,哈爾濱獸醫研究所在非洲豬瘟病毒感染誘導炎癥的負反饋機制研究上再次取得新進展??蒲腥藛T發現,非洲豬瘟病毒pS273R能夠通過非典型切割Gasdermin D從而抑制細胞焦亡,相關研究結果以“African Swine Fever Virus pS273R Inhibits Pyroptosis by Non-canonically Cleaving Gasdermin D”為題,將發表在《Journal of Biological Chemistry》雜志上。

            非洲豬瘟病毒基因組是一個長鏈雙鏈DNA,編碼超過150種蛋白質,其中一些蛋白質不僅參與病毒的生命周期,還參與病毒的免疫逃逸,但大部分蛋白的功能未知。初步研究發現ASFV編碼的一種半胱氨酸蛋白酶pS273R能夠結合細胞焦亡的執行蛋白Gasdermin D (GSDMD)。進一步的研究表明,非洲豬瘟病毒 pS273R依賴其酶活性特異性切割GSDMD的G107-A108位點,產生一個較短的GSDMD 氨基端片段(GSDMD-N1-107)。有趣的是,該片段與宿主細胞Caspase-1切割GSDMD產生的氨基端片段(GSDMD-N1-279)不同,GSDMD-N1-107不觸發細胞焦亡或抑制非洲豬瘟病毒復制。進一步的鑒定結果顯示 pS273R能夠通過切割GSDMD阻礙細胞焦亡的發生,從而有利于病毒在宿主細胞內完成復制周期。這些研究成果揭示了一種未被認識到的非洲豬瘟病毒抑制細胞焦亡的機制,這突顯了pS273R在炎癥反應和非洲豬瘟病毒復制中的重要功能。

           

          5. 發現影響非洲豬瘟病毒粒子形態的功能基因

            非洲豬瘟病毒感染性顆粒的結構已經被解析,但是大多數病毒結構蛋白的定位及功能仍有待闡明。2021年11月17日,哈爾濱獸醫研究所在非洲豬瘟病毒編碼蛋白功能研究上取得新進展,科研人員首次發現非洲豬瘟病毒pH240R能夠影響病毒粒子的組裝從而降低子代病毒粒子的感染性,相關研究成果以“Deletion of the H240R Gene of African Swine Fever Virus Decreases Infectious Progeny Virus Production Due to Aberrant Virion Morphogenesis and Enhances the Inflammatory Cytokine Expression in Porcine Macrophages”為題,發表在《Journal of Virology》雜志上。

            免疫電鏡結果顯示病毒的結構蛋白pH240R為衣殼蛋白,通過蛋白相互作用試驗發現pH240R與主要衣殼蛋白p72存在相互作用。

             進一步研究發現,與ASFV HLJ/18毒株相比,ASFV-ΔH240R傳染性子代病毒滴度降低了約100倍,而病毒基因組拷貝數沒有明顯變化,表明產生了大量無感染性的子代病毒。通過透射電鏡觀察,科研人員在ASFV-ΔH240R感染的原代豬肺泡巨噬細胞中發現了含有管狀結構和雙葉狀結構的病毒粒子,占所有病毒粒子的近98%。pH240R不影響病毒細胞結合、內吞或排出,而是影響ASFV的組裝。此外,研究人員還發現,與ASFV HLJ/18毒株相比,ASFV-ΔH240R感染原代豬肺泡巨噬細胞后,誘導了更高水平的炎性細胞因子TNF-α和IL-1β等的表達,提示H240R可能抑制了病毒感染誘導的炎癥反應。該研究首次鑒定了一個新的衣殼蛋白,并為揭示非洲豬瘟感染機制提供了全新視角。

           

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